Do odrzucenia przeszczepu dochodzi, kiedy układ odpornościowy biorcy uznaje przeszczepiony narząd za „obcy” i atakuje go. Dzieje się tak, ponieważ komórki przeszczepionego narządu mogą posiadać inne antygeny niż komórki biorcy. Czasami mimo znacznego podobieństwa między antygenami organizm i tak atakuje przeszczepiony narząd.
Dawcę i biorcę dobiera się na podstawie zgodności tkankowej, czyli identycznego lub bardzo podobnego kompletu antygenów prezentowanych przez komórki. Mimo tego często dochodzi do odrzucania przeszczepów, ponieważ układ odpornościowy działa bardzo dokładnie i szybko wyłapuje wszelkie niezgodności. By zwiększyć szanse na zaakceptowanie „nowego” narządu przez ciało biorcy, musi on brać leki, które chwilowo tłumią działanie układu odpornościowego.