W początkach starożytności Mezopotamię zamieszkiwali Sumerowie. Pierwszym Imperium powstałym na jej obszarze było Imperium akadyjskie. Istniało ono w XXIV wieku przed naszą erą. Następnym państwem istniejącym na tych terenach było państwo babilońskie, które pod rządami Hammurabiego objęło tereny zbliżone rozmiarami do tych zajmowanych przez imperium akadyjskie.
W XV wieku przed naszą erą narodziło się państwo Mitanni, Natomiast w XIV wieku państwo Hetytów. Ważną rolę na ówczesnej mapie politycznej odgrywały również Egipt i powstała później Asyria. Następnie władzę nad obszarami Mezopotamii, Egiptu, Syrii, Azji Mniejszej i wielu innych ziem na wschodzie przejęło Imperium perskie.
Na przestrzeni wieków, na obszarze Mezopotamii istniało wiele różnych państw.