Wojna wybuchła w 1792 r. po ogłoszeniu Konstytucji 3 maja. Przeciwnicy Konstytucji zawiązali konfederację przeciwko królowi i wezwali na pomoc rosyjskie oddziały. Niemal stutysięczna rosyjska armia szybko parła na Warszawę, Polakom udało się odnieść kilka małych zwycięstw – pod Zieleńcami i pod Dubienką. Jednak niektórzy z dowódców Rzeczypospolitej zdradzili swoje siły, a na stronę targowiczan przeszła też część szlachty i magnaterii.
Wpływy zwolenników reform zaczęły maleć, aż w końcu i sam Stanisław August Poniatowski był zmuszony do podpisania aktu konfederacji. Miał nadzieję, że w ten sposób uda mu się uratować państwo przed ostatecznym upadkiem.
Konfederację targowicką zawiązano de facto w Rosji, ale prawnie można było to zrobić jedynie w granicach Rzeczpospolitej – z tego powodu akt ten ogłoszono w Targowicy na Ukrainie 14 maja 1792 r. Podpisali go przywódcy stronnictwa hetmańskiego – Stanisław Szczęsny Potocki, Seweryn Rzewuski, Franciszek Ksawery Branicki. Do dziś to wydarzenia uznaje się za symbol zdrady narodowej.