Pierwszym poważnym problemem była nieobecność w niej USA, które motywowane dążeniami izolacjonistycznymi w społeczeństwie zdecydowały się nie dołączać do organizacji. Zmierzch Ligi Narodów zaś przypadł na moment, w którym zaprezentowała ona swą całkowitą niemoc i bezsilność w czasie wojny domowej w Hiszpanii, podczas której to jedna część państw członkowski LN popierała hiszpańskich nacjonalistów (Niemcy, Włochy, Portugalia), a druga – hiszpański Front Ludowy (ZSRR, Francja, Meksyk). Ostatecznie organizację rozwiązano w 1946 roku.
Mimo iż z inicjatywą powołania LN wyszły Stany Zjednoczone, same nie zostały jej członkiem, co dosyć mocno osłabiło znaczenie organizacji, która ostatecznie nie przetrwała nawet trzech dekad.