Magnateria wmieszała się w walki o władzę, ponieważ poparła kandydaturę na cara Dymitra zwanego Samozwańcem. Wsparła jego wojska, dzięki czemu mógł się koronować w Moskwie. Wzbudziło to niezadowolenie mieszkańców księstwa, którzy postanowili zorganizować powstanie – pogardliwa postawa Polaków i Samozwańca wzbudzała ich nienawiść. W konsekwencji osadzili na tronie swojego rodaka. Wkrótce pojawił się inny Dymitr, który także rościł sobie prawa do tronu. Ponownie mógł liczyć na wsparcie Rzeczpospolitej. Moskwa postanowiła więc połączyć siły ze Szwecją – przeciwnikiem państwa polsko-litewskiego. Wtedy Zygmunt III Waza wypowiedział księstwu wojnę: miał zamiar sam objąć carski tron, wprowadzić na wschodzie katolicyzm oraz być może odzyskać w przyszłości szwedzką koronę.
Wojnie sprzeciwiała się szlachta, która uważała, że król prowadzi ją w imię wyłącznie własnych interesów. Ten pomysł nie podobał się także dowódcy Stanisławowi Żółkiewskiemu, jednak nie porzucił swoich obowiązków i poprowadził armię do zwycięstwa pod Kłuszynem w 1610 roku. W 1618 roku podpisano rozejm, na mocy którego państwo polsko-litewskie odzyskało zwierzchnictwo nad ziemią smoleńską.
Była to jedna z najokrutniejszych i najbardziej krwawych wojen w historii.