Tłumaczom przekładającym teksty na języki narodowe w XVI wieku towarzyszyły liczne trudności. Przede wszystkim musieli zmagać się z barierami językowymi, które utrudniały zrozumienie treści oryginalnego tekstu. W wielu przypadkach brakowało odpowiednich słów w językach narodowych, co wymagało poszukiwania nowych sposobów na wyrażanie określonych pojęć i zjawisk. Ponadto musieli oni mieć odpowiednią wiedzę z dziedziny kultury, historii i religii, aby prawidłowo oddać sens oryginalnego tekstu.
Dodatkowo, tłumacze często byli zmuszeni zmieniać treść oryginalnego tekstu w celu dostosowania go do wymogów i ograniczeń języka docelowego. W przypadku tłumaczeń tekstów religijnych takie zmiany mogły prowadzić do różnic doktrynalnych, co prowadziło do sporów i konfliktów z hierarchią kościelną. Musieli się oni zmagać także z oporem i krytyką ze strony duchownych, którzy uważali, że języki narodowe nie są odpowiednie do przekazywania ważnych treści, a jedynie łacina lub greka są godne do tego celu.
W niektórych krajach tłumaczenia Biblii były zakazane, a osoby, które się ich podejmowały, narażały się na prześladowania. Jednym z takich tłumaczy był William Tyndale, który próbował przetłumaczyć Biblię na język angielski. Jego dzieło uznano jednak za herezję, a Tyndale został skazany na śmierć przez spalenie na stosie.