Jednym z kluczowych czynników było niewątpliwie postępujące zagrożenie ze strony Imperium Osmańskiego. W XVI wieku, Osmanowie kontynuowali swoją ekspansję, zagrażając bezpośrednio państwom Europy Środkowo-Wschodniej. W 1529 roku, wojska tureckie pod wodzą sułtana Sulejmana Wspaniałego obległy Wiedeń. Chociaż ostatecznie nie udało im się zdobyć miasta, to jednak zwróciło to uwagę Europy Zachodniej na tę część kontynentu jako front w walce z ekspansją heretyckich Osmanów.
Równocześnie XVI wiek to czas reformacji, która zainicjowana przez Marcina Lutra w Niemczech, rozprzestrzeniła się na inne części Europy, w tym na Europę Środkowo-Wschodnią. Reformacja przyniosła ze sobą głębokie zmiany w strukturze religijnej i społecznej, które zainteresowały Zachód. Zrozumienie, jak reformacja wpływa na regiony Europy Środkowo-Wschodniej, było istotne dla dalszego kształtowania polityki kościelnej i świeckiej, szczególnie w kontekście unikalnej polityki tolerancji w Rzeczypospolitej.
W Europie Środkowo-Wschodniej dochodziło do ważnych zmian politycznych, takich jak unia lubelska w 1569 roku, która połączyła Królestwo Polskie i Wielkie Księstwo Litewskie w jedno państwo – Rzeczpospolitą Obojga Narodów. W 1573 r. miejsce miała pierwsza elekcja króla polskiego, Henryka Walezego. Wydarzenia te zwróciły uwagę Zachodu na region, podkreślając jego znaczenie polityczne i strategiczne.
